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Ancora oggi non si hanno notizie certe circa l'origine dell'ospedale e lebbrosario oristanese, anche se questa importante istituzione era già presente in tutto il suo interesse dal secolo XIV.
L'ospedale è, infatti, menzionato nel testamento del giudice d'Arborea Ugone II de Bas-Serra, datato 4 aprile 1335, nel quale il sovrano ordinava esplicitamente il rispetto dell'offerta abitualmente elargita sia all'ospedale di San'Antonio intra muros che a quello di San Lazzaro extra muros: entrambe le strutture erano all'epoca adibite all'assistenza dei malati e dei lebbrosi.

Individuata recentemente a lato dell'ex Distretto Militare, si certi, da una fotografia della fine del XIX secolo, che la chiesa di Sant'Antonio Abate avesse un campanile a vela a due luci e l'orientamento della facciata a ovest. 
Il 24 aprile 1640 l'ospedale fu affidato all'Ordine ospedaliero di San Giovanni di Dio e successivamente, nel 1834, venne trasferito nei locali della chiesa e del monastero di San Martino. 
Nel XIX secolo i vecchi locali dell'ospedale di Sant'Antonio furono destinati alle Pie Maestre Venerine, giunte in Oristano per aprirvi il primo Asilo Infantile della città, la cui inaugurazione avvenne il 20 aprile 1866.
Attualmente l'edificio è sede della Biblioteca e Pinacoteca Comunale.